O založení prešovského evanjelického kolégia ako protiváhu jezuitskej univerzity v Trnave, rozhodli delegáti hornouhorských protestantských stavov na zasadnutí v Košiciach 18. novembra 1665. Finančne prispeli na stavbu nielen hornouhorskí protestantskí magnáti, zemania či slobodné kráľovské mesto, ale takisto švédsky kráľ, sedmohradské stavy a niektoré nemecké kniežatá. Od začiatku na ňom vyučovali viacerí významní profesori z celého Uhorska i zo zahraničia. Vďaka jeho osobnostiam, ako aj moderným učebným metódam dosiahlo kolégium takú úroveň, že stavy plánovali jeho premenu na evanjelickú univerzitu. Významne sa do jeho dejín zapísal takisto rok 1815, keď sa na ňom začalo prednášať právo. V prvej polovici 19. storočia vyrástlo na jednu z najvýznamnejších vyšších škôl v celom Uhorsku. Medzi jeho študentmi môžeme nájsť mnohé významné osobnosti ako vodca protihabsburského odboja Imrich Tököli, slávny anglický barokový maliar Jakub Bogdani, politici a kultúrni dejatelia ako Michal Miloslav Hodža, J. Záborský, P. O. Hviezdoslav, L. Kossuth, J. Jesenský, generál revolúcie 1848/1849 Aristid Dessewffy, politik a archeológ F. Pulský a iní. Najkrajšou miestnosťou spomedzi interiérov je aula – Dvorana, kde sú umiestnené historické fondy kolegiálnej knižnice. Tá obsahuje viac ako 40 000 zväzkov kníh. V roku 1908 bol na severozápadnom nároží postavený pomník obetiam Caraffovho krvavého súdu z r. 1687 spolu s pamätnou tabuľou s menami popravených. Pri tomto pomníku sa 2. júla 1995 počas návštevy Prešova poklonil pamiatke prešovských mučeníkov pápež Ján Pavol II. Po renovácii vnútorných priestorov kolégia budova začala na jar 1998 slúžiť biskupskému úradu evanjelickej cirkvi.
